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現代病理學研究已證實β澱粉樣蛋白（即Aβ）和tau蛋白的異常沉積，是經典的阿爾茨海默病病理表現，並且在患者出現臨床癥狀之前就已經存在多年了。
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最新研究显示，抽血檢查Aβ40、Aβ42和tau蛋白，能80%預測腦脊液異常，而腦脊液異常的患者是阿爾茨海默病的高危人群。所以，Aβ40、Aβ42和tau蛋白有作為阿爾茨海默病血液標誌物的潛力。
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但能夠預測腦脊液異常並不代表就可以早期診斷阿爾茨海默病，而且血液標誌物檢測也沒有在現實臨床中使用，依然還是處於人體臨床試驗的階段，還有待於科學家們展開更多試驗來進行驗證以及復現。
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目前，臨床確診阿爾茨海默病依然是非常複雜的，需要經過多種檢查手段綜合評估判斷。
近日有媒體報道，現在出現一種新技術，只要檢測一種血液標誌物，就可以檢測阿爾茨海默病，甚至有媒體已經使用“一滴血檢測阿爾茨海默病”這樣的標題了。那麼，這是一條值得“普大喜奔”的消息呢，還是“言過其實”了呢？
一、為在阿爾茨海默病臨床癥狀出現之前進行確診，開發血液標誌物檢查成為熱門研究
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，簡稱AD），是臨床上最常見的痴獃原因。它的特點是早期即出現記憶力下降，新發生的事容易遺忘。隨着病情的進展，患者會出現迷路、說話減少、找詞困難等認知功能受損表現，以及脾氣性格改變、幻覺妄想等精神行為異常。患者的工作和生活能力會逐漸變差，最終不能自理、長期卧床、不認識家人、大小便失禁，給患者和照料者帶來沉重的經濟和心理負擔。
早在100多年前，德國的精神病學家Alois Alzheimer醫生就對一位已逝的阿爾茨海默病患者進行了腦部屍檢，得到了前所未有的發現：患者的神經細胞外有大量由β澱粉樣蛋白（β-amyloid，簡稱Aβ）聚集形成的澱粉樣斑塊，神經細胞內則含有由結構異常的tau蛋白纏結在一起形成的神經原纖維纏結[1]。
現代病理學研究已經有充分證據證實β澱粉樣蛋白和tau蛋白的異常沉積是經典的阿爾茨海默病病理表現。更可怕的是，這些表現在患者出現臨床癥狀之前，就已經存在多年了。
為了能夠在患者臨床癥狀出現之前就做出診斷，而不是患者死後才進行確診，研究人員開發出了針對Aβ和tau蛋白的腦代謝顯像技術PET。PET檢查通過將放射性示蹤劑選擇性地結合到澱粉樣斑塊或者神經原纖維纏結上，能直觀地显示病變區域。
然而PET檢查設備高端、費用高，僅有少數專科機構能夠開展。所以，在這種情況下，科學家們希望開發出一種成本更低、操作更簡單、結果又可靠的檢查。
於是，開發血液標誌物Aβ和tau蛋白，就這樣成為了該領域近年研究的熱點。
二、最新研究結果显示，血液標誌物檢測可以預測阿爾茨海默病患者腦脊液異常
2019年6月24日，美國醫學會《神經病學》雜誌發表了一篇論文。研究稱，瑞典隆德大學、哥森堡大學的研究人員和羅氏製藥公司開發了一種新的血液標誌物檢測手段，能檢測阿爾茨海默病患者血液中的β澱粉樣蛋白（即Aβ）和tau蛋白[2]。
試驗在2009年至2015年間進行，共歷時7年。研究人員設計了2個組，以便在不同人群中進行驗證；一組為瑞典組，共招募了842人，包括513位認知正常人、265位輕度認知受損的患者和64位阿爾茨海默病患者；一組為德國組，共招募237人，包括34位認知正常人、109位輕度認知受損患者和94位阿爾茨海默病患者。
所有受試者均被抽取了空腹血和腦脊液，研究團隊評估了血液標本中的Aβ40、Aβ42（兩種主要的Aβ成分）和tau蛋白含量，並把腦脊液中的Aβ42/Aβ40比值小於0.059和磷酸化tau/Aβ42比值大於0.022（磷酸化tau是tau蛋白的一種修飾形式）作為評價患者疾病狀態的標準。
結果显示，有29%的認知正常人、60%的輕度認知受損患者及100%的阿爾茨海默病患者的腦脊液指標存在異常。也就是說，有部分認知正常人和輕度認知受損的患者未來可能發展成阿爾茨海默病。
那麼血液檢測能準確預測腦脊液的異常嗎？這將是β澱粉樣蛋白（即Aβ）和tau蛋白能否作為阿爾茨海默病血液標誌物的核心問題。
研究人員採用了一種叫曲線下面積（AUC）的統計方法，來評價血液檢測結果的預測能力。當AUC的值越接近1提示預測能力越好，1代表預測正確的概率為100%。這項研究結果提示，瑞典組受試者的血液Aβ40+Aβ42的AUC值是0.8， Aβ40+Aβ42+tau蛋白的AUC值是0.86；德國組受試者的Aβ40+Aβ42的AUC值是0.86，Aβ40+Aβ42+tau蛋白的AUC值是0.86。兩個組的結果類似，預測準確率皆達到80%。
所以，Aβ40、Aβ42和tau蛋白有作為阿爾茨海默病血液標誌物的潛力。也就是說，只要血液檢查中這些指標存在異常，那麼患者就可能屬於阿爾茨海默病的高危人群，需要重點監控。
三、通過血液標誌物來篩查阿爾茨海默病還為時尚早
但需要注意的是，能夠預測腦脊液異常並不代表就可以早期診斷阿爾茨海默病。
實際上在試驗中的那些腦脊液指標存在異常的患者，最終是否會發展成阿爾茨海默病患者目前還無法確定，研究也沒有進行PET檢查證實腦內存在阿爾茨海默病的病理病變。
而且血液檢測Aβ和tau蛋白也並沒有在現實臨床中使用，依然還是處於人體臨床試驗的階段，還有待於科學家們展開更多試驗來進行驗證以及復現。
如果寫入指南就有可能用於臨床初篩，但寫入指南需要有高級別的臨床試驗證據，如果相關的隨機對照試驗和薈萃分析的結果得到了全世界行內專家的共識的話，那麼這個檢測方法才有可能被寫入阿爾茨海默病的指南。只有進入指南，該方法才有可能進入全球各大醫院進行臨床初篩，並且還需要配備專門的血液檢測設備和人員。
所以，目前說通過血液標誌物來篩查阿爾茨海默病還為時尚早，但一旦實現的話，將有更多的患者更容易獲得早期篩查阿爾茨海默病的機會。
目前國內外關於阿爾茨海默病血液檢查的研究很多，但標誌物基本圍繞與Aβ和tau蛋白代謝相關的蛋白，有部分研究機構正在開發一些新的血液標誌物，比如微小RNA、基因多態性檢測等，但都處於科研階段。
四、現階段，確診阿爾茨海默病還是要依靠很多檢查與評估
現階段臨床上確認阿爾茨海默病還是一件非常複雜的事情，要依靠化驗，比如腦脊液檢查；影像學檢查，比如腦結構MRI；核醫學檢查，比如腦代謝PET；臨床表現，詢問是否有記憶力衰退癥狀；神經心理測評，比如記憶力測評量表；基因檢測，比如APOE基因篩查等等。需要綜合評估這麼多檢查結果，才能確診一個患者是否得了阿爾茨海默病[3]。
總之，簡單便捷的血液檢查是診斷阿爾茨海默病的理想追求，但現階段仍需慎重看待單純通過抽血診斷阿爾茨海默病的言論。網絡上經常有“一滴血檢測癌症”，現在又來了個“一滴血檢測阿爾茨海默病”，倒是常常能驚爆網友的眼球，但實際技術根本就沒有成熟，也還未到臨床使用階段，大家要小心，別被人忽悠了。
參考文獻：
[1] Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und Psychisch-gerichtliche Medizin. 1907 Jan;64:146-148.
[2] Palmqvist S, Janelidze S, Stomrud E, Zetterberg H, Karl J, Zink K, Bittner T, Mattsson N, Eichenlaub U, Blennow K, Hansson O. Performance of Fully Automated Plasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease-Related β-Amyloid Status. JAMA Neurol. 2019 Jun；24.
[3]中國痴獃與認知障礙指南寫作組, 中國醫師協會神經內科醫師分會認知障礙疾病專業 委員會. 2018中國痴獃與認知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南. 中華醫學雜誌. 2018, 98（13）: 971-977.
圖片來源：圖蟲創意
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